획기적인 발전: 최초의

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 3300(2023) 이 기사 인용

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레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)은 울혈성 심부전(CHF)의 병태생리학에서 중심 역할을 하며, 심장 질환이 있는 개와 인간에게 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi)의 사용을 정당화합니다. 개 CHF에 대한 주요 연구에서는 베나제프릴의 약리학적 작용이 0.25mg/kg PO를 초과하는 용량과 상대적으로 독립적이라는 사실이 제시되었으며, 이에 따라 CHF가 있는 개에서 베나제프릴의 유럽 라벨 용량에 대한 근거를 제공했습니다. 그러나 이러한 초기 연구의 대부분은 RAAS에 대한 ACEi의 효과를 특성화하기 위한 차선책인 ACE 활동 측정에 의존했습니다. 이 연구의 목적은 (i) CHF 병태생리학 및 질병 예후와 관련된 RAAS의 바이오마커에 대한 베나제프릴의 용량-노출-반응 관계에 대한 이전의 수학적 모델링 노력을 확장하는 것입니다. (ii) 개 침대 옆 용량 최적화에서 베나제프릴의 임상 시험을 시뮬레이션할 수 있는 소프트웨어 구현을 개발합니다. 우리의 결과는 베나제프릴의 0.5 mg/kg PO q12h가 안지오텐신 II의 가장 강력한 감소와 RAAS 대체 경로 바이오마커의 상향 조절을 생성한다는 것을 시사합니다. 이 모델은 결국 관련 임상 종점을 포함하도록 확장될 것이며, 이는 CHF를 앓고 있는 개 환자를 대상으로 한 향후 전향적 시험에서 평가될 것입니다.

울혈성 심부전(CHF)의 원인이 되는 심장 질환의 정확한 병태생리는 사람과 사람 사이에 다르지만, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 과잉 활성화는 사람과 사람 모두에서 CHF의 발병 및 발달에 중요한 역할을 합니다. 개. RAAS 활성화를 줄이기 위해 두 종 모두에서 CHF를 치료하기 위해 베나제프릴과 같은 ACEis를 사용한 상당한 역사가 있습니다1,2,3. 이는 개과 인간의 CHF를 치료하기 위해 베나제프릴을 사용하는 것이 One Health Initiative 패러다임을 적용하기 위한 훌륭한 사례 연구입니다. 이 패러다임은 개의 CHF에 대한 치료법의 효과에 대한 데이터 축적이 인간의 CHF 치료 관리에 도움이 될 가능성이 있고 그 반대의 경우도 마찬가지라는 점을 인식합니다4.

RAAS는 전해질 수송과 혈관 긴장도를 조절하여 혈액량과 압력을 주로 관리하는 신경호르몬 보상 시스템입니다. RAAS 활성화의 최신 모델에는 두 가지 주요 구성 요소가 있습니다. 고전적인 RAAS 경로는 안지오텐시노겐에서 안지오텐신 I(AngI)까지, 그리고 AngI에서 안지오텐신 II(AngII)까지의 펩타이드 캐스케이드를 의미합니다. 이러한 효소 반응은 각각 레닌과 ACE에 의해 촉매되며 궁극적으로 알도스테론(ALD) 생산이 증가합니다(그림 1;4 참조). 고전적인 RAAS 활성화의 단기적인 생리학적 결과에는 혈관 수축, 신장 나트륨 및 수분 정체, 혈압 증가 등이 있습니다. 장기적인 생리학적 결과에는 체액 과부하, 심장 후부하 증가, 심근 및 혈관 섬유증5,6,7,8,9이 포함됩니다. 본질적으로 만성 장기 고전적 RAAS 활성화는 CHF10,11의 발달에 기여하고 이에 의해 자극되는 반면, 고전적 RAAS 경로 하향 조절은 CHF9,12,13,14,15의 개선된 장기 예후와 관련이 있습니다. 대체 RAAS 경로는 고전적 경로 활성화에 대한 역조절 메커니즘으로 작용합니다. 대체 RAAS 경로의 활성화는 효소 ACE2에 의해 AngII가 안지오텐신(1-7)(즉, Ang(1-7))으로 촉매작용하는 것이 특징입니다. 결과적으로 Ang(1-7)은 Mas 수용체를 활성화하여 혈관 확장, 이뇨 및 나트륨 이뇨를 유도합니다. 이러한 생리학적 효과를 통해 CHF의 만성 대체 RAAS 활성화는 박출률이 감소 및 보존된 환자의 심부전 위험 감소와 관련이 있습니다. 따라서 CHF에 대한 이상적인 치료 약물 후보는 두 경로를 동시에 조절하여 대체 RAAS 경로를 보존하거나 상향 조절하면서 고전적인 RAAS의 활성을 하향 조절하는 것입니다. 그러나 인간이나 개 모두에서 대체 RAAS에 대한 베나제프릴의 효과에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.