뇌혈관 질환에 대한 NitroMemantine의 약리학적 표적 NMDA 수용체 길항 작용

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 14781(2015) 이 기사 인용

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뇌졸중과 혈관성 치매는 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 신경보호 치료법이 제안되었으나 임상적으로 허용되고 효과적인 것으로 입증된 치료법은 없습니다. N-메틸-d-아스파르트산 유형 글루타메이트 수용체(NMDAR)의 과도한 자극은 뇌혈관 손상에 기여하는 것으로 생각되지만, 생리학적 기능에서 NMDAR의 중요성은 적어도 '대형 제약회사'의 많은 관점에서 이러한 목표를 설정했습니다. 이 표시에 대해서는 'undruggable'입니다. 여기에서는 수용체의 산화환원 매개 조절 부위에 니트로 그룹을 표적으로 삼는 데 사용되는 NMDAR 관련 이온 채널에 결합하는 아다만탄 부분으로 구성된 새로운 NitroMemantine 약물에 대해 설명합니다. NitroMemantines은 개방형 채널 차단 및 수용체의 NO/산화환원 조절이라는 이중 알로스테릭 메커니즘을 통해 설치류 모델에서 뇌경색에 대해 내약성이 우수하고 효과적입니다. NitroMemantine에 의한 NMDAR의 표적화된 S-니트로실화는 저산소증에 의해 강화되어 허혈성 뉴런을 겨냥합니다. NMDAR 활동을 조정하기 위한 알로스테릭 접근법은 뇌혈관 장애에 대한 치료 가능성을 보유할 수 있습니다.

국소성 뇌허혈(뇌졸중)과 혈관성 치매(미세혈관의 다발성 뇌졸중으로 인한)는 전 세계적으로 심각한 인지 기능 장애 및 사망의 주요 원인입니다1. N-메틸-d-아스파르트산염 유형 글루타메이트 수용체(NMDAR)의 과도한 자극은 뇌혈관 손상의 원인에 중요한 것으로 인정되지만2,3 NMDAR 길항제는 이전에 인간의 뇌 허혈성 손상에 대해 효과가 없거나 임상적으로 견딜 수 없는 것으로 밝혀졌습니다. 동물 모델의 유망한 초기 결과에도 불구하고4,5,6. 따라서 '대형 제약회사'의 많은 사람들은 NMDAR이 뇌혈관 손상에 '약물이 될 수 없다'는 암묵적인 가정을 했습니다. 그러나 대상이 다루기 어렵다기보다는 사용된 특정 길항제가 적절하게 설계되지 않았을 가능성이 존재합니다. 여기에 제시된 데이터는 NMDAR 길항제에 대한 사례를 재검토해야 한다는 전제를 뒷받침합니다.

상대적으로 새로운 중요한 개념 중 하나는 뇌허혈 및 혈관성 치매 동안 과도하게 활성화되는 NMDAR 집단에 관한 것입니다. 최근 증거는 대부분의 조건에서 병리학적 활동이 주로 시냅스 외 NMDAR에 의해 매개되는 반면, 생리학적 시냅스 NMDAR 활동은 뉴런의 신경 보호 분자 경로를 유발한다는 개념을 뒷받침합니다7,8. 특히 잘 연구된 NMDAR 길항제 중 하나인 메만틴9은 비경쟁적/빠른 오프 속도('UFO') 약물을 나타내며, 이는 주로 시냅스/위상적으로 활성화된 NMDAR에 비해 시냅스 외/긴장적으로 활성화된 NMDAR에 영향을 미칩니다. 실제로 메만틴은 뇌졸중에 대한 동물 연구뿐만 아니라 혈관성 치매에 대한 효능에 대한 2상 인간 임상 시험에서도 가능성을 보여주었습니다14,15,16,17. 그럼에도 불구하고, 이 약물은 중등도에서 중증 알츠하이머병에 대한 FDA 및 EMA의 승인에도 불구하고 효과가 상당히 미미하기 때문에 허혈성 질환에 대한 추가적인 고급 임상시험에서는 테스트되지 않았습니다. 여기서 우리는 뇌 허혈의 동물 모델에서 향상된 효능과 안전성을 모두 입증하는 아미노아다만탄 질산염을 나타내는 개선된 메만틴 유사체를 개발하고 특성화합니다. 중요한 것은 YQW-036/NMI-6979 NitroMemantine18,19으로 지정된 선두 후보물질의 표적 선택성, 전기생리학적 특성 및 신경행동 효과에 대한 상세한 입증이 유망한 치료 프로필을 제공한다는 것입니다. 초기 약동학 연구에서는 또한 이 약물이 뇌 허혈과 관련된 질병에 대한 실행 가능한 후보가 될 수 있음을 나타냅니다.

우리는 여기서 NitroMemantines가 적어도 부분적으로는 Memantine에 비해 이점을 제공한다는 것을 보여줍니다. 그 이유는 신약이 NMDAR에서 이중 작용 부위를 나타내기 때문입니다. 따라서 NitroMemantine은 국소 뇌혈관 질환이 있는 쥐 모델의 치료에서 메만틴보다 우수한 방식으로 성능을 발휘합니다. 허혈성 모욕을 겪는 뉴런에서 과도하게 열린 NMDAR 작동 채널을 우선적으로 차단하는 메만틴 부분은 NO 생성 그룹을 해당 NMDAR의 산화환원 조절 부위로 표적으로 삼는 데 사용됩니다. 이러한 산화환원 부위는 S-니트로실화를 거쳐 채널 탈감작을 일으키고, 그 결과 알로스테릭 산화환원 변조와 결합된 채널 차단을 통해 NitroMemantine 약물의 이중 작용이 발생합니다. 결과는 NitroMemantine이 뇌 허혈성 손상에 대해 메만틴보다 훨씬 더 많은 보호를 제공하는 동시에 시냅스 전달의 더 큰 부분을 절약한다는 것을 보여줍니다. 아마도 가장 중요한 것은 NitroMemantine이 작용 효능을 강화하기 위해 동일한 수용체에 대한 두 번째 부분을 표적으로 삼는 데 사용되는 FDA 승인 약물(메만틴)의 예라는 것입니다. 이 원칙은 CNS에서 임상적으로 허용되는 약물 발견을 위한 새로운 플랫폼 역할을 할 수 있습니다.